Kromosoomhaigused jaotatakse tavaliselt kahte suurde rühma. Siia kuuluvad  autosoomsündroomid (autosomal syndromes), mille põhjuseks on autosoomide arvu ja struktuuri anomaaliad ning gonosoomsündroomid (gonosomal syndromes), mis on seotud sugukromosoomide arvu ja struktuuri anomaaliatega. Autosoomsündroomide rühmas on tavaks eristada trisoomia- ja deletsioonisündroome. Jaotus lähtub geneetilise materjali hulga muutusest. Trisoomiasündroomide puhul on kromosoom või osa sellest lisandunud. Siia kuuluvad täielikud ja osalised trisoomiad, viimaste teke on seotud duplikatsioonide ja translokatsioonidega. Deletsioonisündroomide puhul on aga osa geneetilisest materjalist kaduma läinud. Eristatakse klassikalisi deletsioonisündroome ja mikrodeletsioonisündroome. Mikrodeletsioonid on kindlakstehtavad kõrglahutusvöödistuse meetodil prometafaasi kromosoomides.

Trisoomiasündroomid

    Inimese autosoomide trisoomiatest sünnib vaid kolm (+13, +18 ja +21) sellise sagedusega, mida saab vastsündinute skriinimisel hinnata (vt. tabel 22). Kromosoomide 7, 8, 9, 14, 15 ja 22 puhul on trisoomiaid kirjeldatud vaid üksikutel elusalt sündinud vastsündinutel, monosoomiat on leitud ainult 22. kromosoomi osas. Ülejäänud autosoomide täielikku trisoomiat või monosoomiat elusalt sündinud lastel leitud pole.
    Downi sündroom e. DS (Down syndrome, DS) e. 21. kromosoomi trisoomia sündroom on kõige sagedasem inimese autosoomiga seotud kromosoomhaigus. Seda leitakse keskmiselt 1:800 vastsündinust. Sündroomi kliinilist pilti kirjeldas esmakordselt dr. J.Langdon Down 1866. aastal. Ainuüksi kliiniliste tunnuste põhjal on DS-i lihtne diagnoosida juba vastsündinueas. Iseloomulikeks tunnusteks peetakse laia lamedat nägu, viltuse lõikega silmi, epikantust, lühikest nina, suurt lõhedega keelt, hammaste anomaaliaid, düsplastilisi kõrvu, ahvivagu peopesas, muutunud dermatoglüüfe, kaasasündinud südamerikkeid, lihashüpotooniat, luude aregu defekte jt. anomaaliaid. Kõige tõsisemaks puudeks on neil aga vaimne alaareng, mille raskus varieerub debiilsusest idiootsuseni. Down’idel esineb ka immuunsüsteemi häireid, mistõttu nad on vastuvõtlikumad infektsioossetele haigustele, sageli esineb hüpotüreodismi, ägedat leukeemiat või katarrakti. Nende keskmine eluiga ületab 30 aastat.
    1959. aastal seostas J.Lejeune et al. Downi sündroomi G-grupi lisakromosoomiga, pidades lisandunud kromosoomi grupi suuremaks, st. 21. kromosoomiks. Pärast Q-vöödistuse meetodi kasutuselevõtmist selgus aga, et juurde on tulnud hoopis väiksem G-grupi kromosoom ehk 22. Kuna 21. kromosoom oli erialases kirjanduses juba aktsepteeritud “Downi kromosoomina”, jäetigi see nii. Inimese karüotüübis, kus kromosoomid on järjestatud pikkuse järgi, on seetõttu üks erand - 21. kromosoom on väiksem kui 22.
    21. kromosoom moodustab genoomist 1.9%, seega on Downi’del üle tuhande geeni ja nende produkti kolmekordses doosis. 1974. aastal näitas E.Niebuhr, et DS-i eest vastutab vaid 21. kromosoomi pika õla distaalne segment. “Downi segmendi” suurus on järjest vähenenud ja piirdub nüüd kromosoomivöötidega 21q22.2-q22.3, mis hõlmab 0.4-3 Mb suuruse ala. See ongi Downi sündroomi kromosomaalne piirkond e. DCR (DS chromosomal region, DCR). Sellest näiteks üks 180 kb lõik sisaldab Drosophila geeni minibrain inimese analoogi, mis määrab õppimisvõimet.
    21. lisakromosoom tekib üle 90% juhtudel tänu meioosihäiretele ootsüütides. Kromosoomide mittelahknemise risk suureneb ema vanuse tõusuga, mistõttu vanematel sünnitajatel on soovitav teha lapse sünni eelne (prenataalne) kromosoomiuuring. Oma tekkelt võib DS olla kas regulaarne trisoomia (94%), translokatsiooni vorm (4%) või mosaiik (2%). Translokatsiooni Downi puhul on üks vanematest Robertsoni translokatsiooni t(21;D) või t(21;G) kandja ja selle risk ei sõltu ema vanusest.
    Huvitav on lisada, et Downi sündroomi esineb ka kõrgematel ahvidel. Gorillal, shimpansil ja orangutangil on kirjeldatud nii sarnaseid sümptome kui ka trisoomiat. Hiirel paikneb inimese 21q22 piirkonnale homoloogne ala 16. kromosoomis. Sünnijärgselt on hiirtel elujõuline aga ainult üks trisoomiasündroom - trisoomia 19 (Ts19). Ts19 hiired on alaarenenud ja sünnivad alakaalulistena. Neil leitakse südame-veresoonkonna, skeleti ja kesknärvisüsteemi defekte, mistõttu eluiga on lühike. Sündroomi raskus sõltub ka pärilikust taustast. 

Tabel 22. Autosoomide trisoomiad elusalt sündinud vastsündinutel
 

Trisoomia	Kromosoomianomaalia	Sagedus
7. trisoomia	+7	üksikud juhud
8. trisoomia	+8	üksikud juhud
9. trisoomia	+9	üksikud juhud
Patau sündroom	+13	1:12 0000
14. trisoomia	+14	üksikud juhud
15. trisoomia	+15	üksikud juhud
Edwardsi sündroom	+18	1:6000
Downi sündroom	+21	1:800
22. trisoomia	+22	üksikud juhud

    Patau sündroomi (Patau syndrome) e. D1 trisoomiat kirjeldati K.Patau et al. poolt 1960. aastal. Hiljem täpsustati see 13. kromosoomi trisoomiaks. Kliiniliselt iseloomustab sündroomi raske vaimne mahajäämus, kurtus, aju arengu häired, silma anomaaliad (iirise koloboom e. lõhe), suulae- ja huulelõhe, polüdaktüülia (lisasõrm või -varvas), südame anomaaliad jt. arenguhäired. Patau sündroomi sagedus vastsündinutel on 1:7 000-21 000. Nagu teistegi autosomaalsete trisoomiate puhul, tõuseb +13 risk koos ema vanusega. Aborteerunud embrüodel või loodetel leitakse +13 sada korda sagedamini kui elusalt sündinud lastel, seega enamik 13. kromosoomi trisoomiaid hukkub prenataalselt. 45% Patau sündroomiga vastsündinutest sureb 1. elukuul, 90% enne poole aastaseks saamist ning vaid alla 5% elab 3 aastani. 
    Umbes 80% juhtudel on tegemist regulaarse trisoomiaga (esineb tihti mosaiigina) ja 20% juhtudel Robertsoni translokatsiooniga t(13;D) või t(13;G). Harva esineb ka 13. kromosoomi osalist trisoomiat, erinevate piirkondade trisoomiad avalduvad spetsiifiliste sümptomite kombinatsioonidena.
    Edwardi sündroomi (Edward syndrome) e. 18. kromosoomi trisoomiat kirjeldati esmakordselt nagu Downi sündroomigi 1960. aastal. Edwardi sündroom on sageduselt teine autosoomne trisoomia, mida leitakse elusalt sündinud vastsündinutel  (umbes 1 : 8 000). Sündroomi leitakse sagedamini tüdrukutel. Trisoomia 18 sünnirisk tõuseb koos ema vanuse tõusuga. Kromosoomide mittelahknemise põhjuseks on enamasti häired ootsüütides  meioosi II jagunemises (MII). Selle poolest erineb 18. kromosoomi trisoomia kõikidest teistest autosoomsetest trisoomiatest, kus lahknemishäired on tekkinud põhiliselt I meiootilises jagunemises (MI). Sündroomi tunnusteks on raske vaimse ja füüsilise arengu peetus, pisipealisus (mikrotsefaalia), müelomeningotseele, omfalotseele, südame ja neerude anomaaliad, lihaste hüpoplaasia ja hüpotoonia ning teised defektid nagu näiteks lühikesed iseloomuliku asetusega sõrmed. Väga oluliseks tunnuseks on ka embrüonaalse arengu mahajäämus, mistõttu ajaliselt sündinud lastel on ebanormaalselt väike sünnikaal, samuti on platsenta väike.  Vastsündinud on nõrgad ja loiud, nende imemisrefleks on puudulik ja hääl nõrk. Vastsündinute füüsiline ja vaimne areng on peetunud ja elujõuetus süveneb kiiresti sünnijärgses perioodis. Kolmandik neist lastest sureb juba esimesel elukuul ning vaid 5% elab aastani. Edwardi sündroomi kriitiline piirkond piirdub 18q11 alaga. Umbes 80% juhtudel on tegemist täieliku 18. kromosoomi trisoomiaga, 10% on mosaiigid ja 10% juhtudest on osalised trisoomiad (translokatsioonid).
    Osalise trisoomia sündroomid on seotud ühe või teise kromosoomi lühikese või pika õla mingi ala trisoomse seisundiga. Sagedasemad on 4p, 4q, 7q, 9p, 10p, 10q, 11q ja 12p osalised trisoomiad. Kirjeldatakse ka 22. kromosoomi osalist trisoomiat, (+22q-), mis on tuntud kassisilma sündroomi (cat eye syndrome) nime all.

Deletsioonisündroomid

    Deletsioonisündroomid on kromosoomhaigused, mis on seotud geneetilise materjali kaoga kromosoomis. Deletsioon viib karüotüübi osalisele monosoomiale. Tsütogeneetilise määratluse (st. deletsiooni asukoha järgi) võivad deletsioonid olla kas terminaalsed või vahelmised e. interstitsiaalsed. Suurte terminaalsete deletsioonide kindlakstegemine oli võimalik juba 60. aastatel kromosoomide ühtlase värvimise meetodeid kasutades. Siis avastati terve rida seoseid kromosoomaalsete deletsioonide ja fenotüübi patoloogia vahel. Näiteks võib tuua klassikalised deletsioonisündroomid nagu 5p- (kassikisa sündroom), 4p- (Wolfi sündroom) ja 18. kromosoomi lühikese ja pika õla deletsioonid (18p- ja 18q- sündroomid).
    70. aastatel, kui võeti kasutusele kromosoomide diferentsiaalvärvimise meetodid, jätkus  terminaalsete deletsioonide seostamine kaasasündinud hulgiväärarendite sündroomidega. Samuti kirjeldati ja seostati fenotüübi anomaaliatega suuremaid vahelmisi deletsioone ja duplikatsioone. Kõrglahutusvöödistuse meetodite kasutuselevõtt 80. aastate alguses andis aga võimaluse ka väga väikeste interstitsiaalsete deletsioonide avastamiseks ja seostamiseks kliiniliste sündroomidega. Neis sündroome nimetataksegi seetõttu mikrodeletsioonisündroomideks. Mikrodeletsioone saab kindlaks teha pikemates prometafaasi kromosoomides (>850 vöödi staadiumis). 
    Kassikisasündroom (cri du chat syndrome) e. 5p- sündroom on kõige sagedasem deletsioonisündroom, mida leitakse 1:45 000 vastsündinust. Esmakordselt kirjeldas seda J.Lejeune 1963. aastal. Väikelast iseloomustab eriline kassi häälitsemist meenutav nutt, mis on põhjustatud kesknärvisüsteemi häiretest ning kõri anomaaliast. 5p- sündroomi iseloomustab veel raske vaimne alaareng ja hüpotoonia, mis täiskasvanueas asendub hüpertooniaga. Suurele osale kassikisasündroomiga inimestest on iseloomulikud väike pea, ümarik “kuunägu”, epikantus, hüpertelorism, antimongoliidne silmalõige, madalal asetsevad düsplastilised kõrvad, kõõrdsilmsus jt. näo ja pea mikroanomaaliad. Täheldatakse ka südamerikkeid, kasvu ja üldise arengu peetust. Sündroomile spetsiifiliseks jooneks loetakse väga vara hallinevaid juukseid (vastav geen paikeb 5p15 alas).
    5p- sündroomi puhul on teatud osa 5. kromosoomi lühikesest õlast kaduma läinud. Deleteerunud piirkonna suurus varieerub väga väikesest terminaalsest deletsioonist peaaegu kogu kromosoomi lühikese õla kaoni. Otsest seost deletsiooniala suuruse ja sündroomi raskuse vahel pole aga leitud.  Sündroomi kriitiline piirkond paikneb 5p15 vöödi sees. Enamasti leitaksegi patsiendil terminaalne deletsioon 5. kromosoomi lühikesel õlal. Umbes paarikümnel protsendil juhtudest on aga sündroom põhjustatud translokatsioonist (näiteks kannab üks vanematest tasakaalustatud translokatsiooni või on tegemist de novo translokatsiooniga, milles osaleb 5. kromosoom). Enamusel kassikisa sündroomi juhtudel on tegemist isapoolse 5. kromosoomi lühikese õla osalise kaoga.
    Wolf-Hirschhorni sündroomi (Wolf-Hirschhorn syndrome) e. 4p- sündroomi kirjeldati 1965. aastal. Sündroom on harvaesinev (1:100 000 vastsündinust), sagedamini leitakse seda tüdrukutel. Keskmine eluiga on alla ühe kuu. 4p- sündroomiga vastsündinud on alaarenenud ja psühhomotoorsete häiretega. Iseloomulikud on näo mikroanomaaliad, näolõhed ning südame ja neerude defektid. Tsütogeneetiliselt on tegemist 4. kromosoomi lühikese õla terminaalse deletsiooniga. Wolf-Hirschhorni sündroomi kriitiline piirkond on 4p16.1. 
   Klassikalistest deletsioonisündroomidest võiks veel nimetada de Grouchy poolt kirjeldatud 18p- ja 18q- sündroome (sagedus 1:60 000). 18p- sündroomi iseloomustab vaimne alaareng, väike kasv, epikantus, ptoos jt. mikroanomaaliad, samuti sõrmede ja varvaste defektid. 18q- sündroomile on tüüpiline väike pea, näo keskosa defektid, lame profiil, "kalasuu",  kõõrdsilmsus, suulaelõhe ning südamerikked. 18q- sündroomi kriitiline piirkond on 18q22-q23.
    Suhteliselt sagedamini esineb ka 9p-, 11q-, 11p- ja 13q- (Orbeli sündroom) deletsioonisündroome. 

Mikrodeletsioonisündroomid

    80. aastate keskel, kui võeti kasutusele pro- ja prometafaasi kromosoomide analüüs, tuli kasutusele ka mõiste mikrodeletsioonisündroom.
    Sündroomide seostamine mikrodeletsioonidega sai alguse tänu keerulistele translokatsioonijuhtumitele. Nimelt leiti mitme sama kliinilise diagnoosiga patsiendi kromosoomide analüüsil, et translokatsiooni tõttu on alati teatud kindel väike kromosoomipiirkond kaduma läinud. See viiski hüpoteesini, et sündroomile iseloomulik kliiniline pilt on tingitud väikese kromosoomipiirkonna kaost. Sellist teed pidi jõuti mikrodeletsioonisündroomide (microdeletion syndrome), nagu Prader-Willi, Miller-Diekeri, DiGeorge jt. sündroomid, avastamiseni. Kuna mikrodeletsioonisündroomi fenotüüp on põhjustatud paljude kromosoomis kõrvuti paiknevate erineva funktsiooniga geenide puudumisest, nimetatakse neid ka külgnevate (või kontiigsete) geenide sündroomideks (contiguous gene syndromes).
    Valgusmikroskoobis on võimalik saada infot deletsioonide või duplikatsioonide kohta, mille suurus on umbes 2 Mb DNA-d. Sedagi lahutust ei saada alati ja seetõttu leitakse kromosoomimaterjali kadu vaid osal mikrodeletsioonisündroomi-patsientidel. Kui mingi sündroomi puhul on kromosomaalne deletsioonipiirkond teada, siis saab patsiendil vastavat DNA piirkonda ka molekulaarsete meetoditega uurida. Nii leitaksegi osal mikroskoopilise deletsiooni leiuta juhtudel väike deletsioon DNA analüüsil. Mikrodeletsioonisündroomide analüüsil liigutakse edasi kahes suunas: esiteks, piiritletakse minimaalne (kriitiline) deletsiooni suurus, ja teiseks, kaardistatakse kõik geenid deletsiooniala sees.
    Mõnede mikrodeletsiooni- e. külgnevate geenide sündroomide puhul on osalevad geenid üsna täpselt teada, teiste puhul aga suures osas tundmata. Nii kuuluvad siia rühma näiteks sündroomid, mille puhul on tegemist kasvaja-supressorgeenide kaoga (Rb ja WAGR) ja sündroomid, mida seostatakse genoomse imprintinguga (PWS, AS). Tabelis 23 on valik sündroomidest, mida klassifitseeritakse ühise nimetaja - mikrodeletsioonisündroomid - alla.
 

Tabel 21. Mikrodeletsioonisündroomid
 

Sündroom	Kahjustatud kromosoomi piirkond
Giedion-Langeri sündroom (GLS)	8q24 deletsioonid
Aniridia-Wilmsi tuumor (WAGR)	11p13 deletsioonid
Beckwith-Wiedemanni sündroom (BWS)	11p15 duplikatsioonid
Retinoblastoom (Rb)	13q14 deletsioonid
Prader-Willi sündroom (PWS)	15q11 deletsioonid
Angelmanni sündroom (AS)	15q11 deletsioonid
Miller-Diekeri südroom (MDS)	17p13 deletsioonid
DiGeorge sündroom (DGS)	22q11.2 deletsioonid

    Külgnevate geenide sündroomi e. mikrodeletsioonisündroomi näiteks toon Miller-Diekeri sündroomi (MDS). MDS on harvaesinev haigus. Patsientidel on iseloomulik nägu; lühike nina, kõrge laup, esiletungiv ülahuul, väike alalõug ja teised näo ning pea defektid. Postnataalne areng on peetunud ja eluiga lühike. Oluliseks puudeks on vaimne alaareng, mille otseseks põhjuseks on ilma käärudeta ajukoor (lissenotsefaalia). Kaua aega arvati, et MDS on autosomaalne retsessiivne haigus, kuna ta kordus suguvõsas.Kui aga mitmetel MDS-i sündroomiga inimestel leiti väike deletsioon 17. kromosoomi lühikese õla p13 piirkonnas, siis liigitati haigus mikrodeletsioonisündroomiks. Vastavaid DNA markereid kasutades hakati analüüsima ka  MDS-i mittekromosomaalseid juhtumeid. Paljudel juhtudel leiti samas piirkonnas (17p13) DNA deletsioon. Siit edasi määratleti MDS-i kriitiline piirkond 17p13 regiooni sees, milleks osutus umbes 100 kb suurusega ala. 17p13 regioonis paiknevad müosiini raske ahela, p53 ja RNA polümeraas II geenid jäävad MDS-i kriitilisest piirkonnast välja ega oma ilmselt rolli Miller-Diekeri sündroomi patogeneesis. Eesmärgiks on aga identifitseerida 100 kb suuruses kriitilises piirkonnas paiknevad geenid, mille puudumine viib spetsiifiliste MDS-i sümptomite kujunemisele.
    MDS-i jt. taoliste sündroomide uuringud annavad ka seletuse, miks ühe ja sama mikrodeletsioonisündroomiga patsientide fenotüübid teatud määral erinevad. Suured deletsioonid, isegi kui nad pole tsütogeneetiliselt nähtavad, viivad üldjuhul raskema kliinilise pildini kui väikesed. Külgnevate geenide sündroomiga patsientide vanemate uurimine vastavate DNA proovidega annab võimaluse leida neil submikroskoopilisi tasakaalustatud translokatsioone. Ka ilmsed de novo juhtumid ei pruugi ilmtingimata olla uued deletsioonid, vaid võivad olla tekkinud tasakaalustatud translokatsiooni segregeerumise tulemusena.
    Juhul, kui mikrodeletsioonisündroom on juba seostatud kindla kromosoomipiirkonnaga, on molekulaargeneetilised meetodid HRB-ga võrreldes sündroomide diagnoosimisel kiiremad ja täpsemad. DNA-analüüsi kasutamine annab lisaks võimaluse kindlaks teha ka väga väikesi mikrodeletsioone, mis jäävad allapoole HRB ja valgusmikroskoobi lahutuse piire.

Sündroomi kriitilised geenid

    Vaatamata sellele, et autosoomsündroomide puhul on tegemist erinevate kromosoomide või kromosoomiosade anomaaliatega, on haiguste fenotüüpides üllatavalt palju sarnast. Nii põhjustab ühe või teise kromosoomi (segmendi) lisandumine või kadumine vaimset mahajäämust ning arengu ja kasvu peetust (sh. väike sünnikaal). Lisaks nendele tunnustele täheldatakse sageli defekte pea ja näo piirkonnas (pisipealisus, pisilõualisus, mittetäielik luustumine, ebanormaalne silmade lõige, madalal asetsevad ja ebanormaaalselt arenenud kõrvad ja düsmorfne nägu), aju arengu häireid ja krampe ning südame-veresoonkonna ja eritus-suguelundkonna häireid. Deletsioonide puhul on arenguanomaaliad reeglina palju tõsisemad kui samade kromosoomipiirkondade trisoomiate puhul ning sündroomi fenotüüp varieerub suuremal määral.

Tabel 24. Sündroomi kriitiline piirkond kromosoomis
 

Sündroom	Kromosoom	Piirkond kromosoomis	Seisund	Ala suurus
Wolf-Hirschorn	4p-	4p16.1	monosoomia
Kassikisa	5p-	5p15	monosoomia
Patau	+13		trisoomia
Edward	+18	18q11	trisoomia
DeGrouchy	18q-	18q22-q23	monosoomia
Down	+21  DCR	21q22.2-q22.3	trisoomia	0.4-3 Mb

    Peale ühiste tunnuste iseloomustavad kromosoomhaigusi ka spetsiifilised sümptomid. Nii näiteks loetakse kassikisa sündroomile (5p-) spetsiifiliseks varakult hallinevaid juukseid, Patau sündroomile (+13) aga sõrmede ja varvaste arvu suurenemist (polüdaktüüliat) ning eesaju defekte.
    Kõige sagedasemate kromosoomihaiguste fenotüübid on praeguseks ajaks hästi uuritud ja kirjeldatud. Kuna sündroomi kliiniline pilt varieerub erinevatel sama diagnoosiga haigetel ja samas esineb erinevatel sündroomidel palju ühiseid tunnuseid, on püütud kromosoomhaigusi seletada mittespetsiifilise kromosoomse tasakaalustamatusena (chromosomal imbalance). Teisalt arvatakse, et kromosoomhaigused on hoopis geeni doosi haigused. Näiteks Downi sündroomi puhul võiks 21. kromosoomi geenide (tegelikult ju normaalsete geenide) poolt kodeeritud valkude üleproduktsioon rikkuda raku biokeemilise tasakaalu, mistõttu häirub organsüsteemide areng ja funktsioon. Kromosoomianomaaliaga rakud jagunevad aeglasemalt ja sellest tingituna muutub kudede ja organite kasvutempo. Võimalik, et ka see aitab kaasa arenguhäirete tekkele.
    Kuigi kromosoomhaiguste puhul võib olla tegemist terve kromosoomi või selle osa trisoomia või monosoomiaga, taandub sündroomi kriitiline piirkond tegelikult väga väikesele kromosoomialale (vt. tabel 24). Nii näiteks on Downi sündroomi puhul tegemist terve 21. kromosoomi lisandumisega, sündroomi kriitiline piirkond piirdub aga 21q22.2-q22.3 regiooniga, milles arvatakse olevat 10-20 geeni. Need geenid vastutavadki Downi sündroomi fenotüübi eest. Kassikisasündroomi puhul võib olla kaduma läinud peaaegu kogu 5. kromosoomi lühike õlg, kuid oluline on deletsioon vaid väikeses 5p15 alas, mis sisaldab vähe geene. Millist rolli mängivad nende ja teiste sündroomide kriitiliste piirkondade geenid embrüonaalse arengu suunamisel ja mis võiks olla neis ühist, pole veel teada.

    Sugukromosoomide e. gonosoomide aneuploidiad ei vii tavaliselt nii rasketele embrüonaalse arengu häiretele kui autosomaalsed aneuploidiad. Üheks põhjuseks on see, et kõik X-kromosoomid peale ühe inaktiveeritakse. Selleks on evolutsioonis välja kujunenud eriline X-i geenidoosi kompensatsioonimehhanism. Teiseks, mis puutub Y-kromosoomi, siis sisaldab see lihtsalt väga vähe geene. Ka esinevad sugukromosoomide anomaaliad sageli mosaiiksena ja mõju fenotüübile sõltub sellest, millistes kudedes ja kui paljudes rakkudes anomaalia esineb.

X-kromosoomi inaktivatsioon

    X-i inaktivatsioon toimub astmeliselt ja järgib “n-1” reeglit, mis tähendab, et kõik X-kromosoomid peale ühe diploidse genoomi kohta inaktiveeruvad. Sellest tingituna ühtlustub X-i geenide doos emas- ja isasisendite somaatilistes rakkudes. Nähtus on tuntud Lyoni hüpoteesina. Uurides hiirtel X-liitelist karvavärvi, pani M. Lyon tähele, et ainult emastel hiirtel on karvkate laiguline (kahevärviline). Selle nähtuse seletamiseks postüleeris ta 1961. aastal “ühe aktiivse X-i hüpoteesi”. Selle põhiseisukohad on järgmised: 
1) üks imetajate emaste isendite X-kromosoomist inaktiveeritakse varases embrüonaalse arengu staadiumis; 
2) inaktiveeritakse juhuslikult emalt või isalt saadud X- kromosoom; 
3) kõik antud raku järglased säilitavad inaktivatsiooni mustri, st. sama X on inaktiivne; 
4) kui rakus on enam kui kaks X-kromosoomi, on kõik peale ühe inaktiivsed.
    X- kromosoomi inaktivatsioon inimesel sõltub kromosoomipiirkonnast, mida nimetatakse X-i inaktivatsiooni keskuseks e. Xic (X inactivation center, Xic). Xic-i puudumisel ei moodusta X-kromosoom Barri kehakest ja jääb aktiivseks. Kui ühel ja samal aberrantsel kromosoomil on kaks Xic piirkonda, siis moodustuvad kaheosalised Barri kehakesed. 70. aastate lõpus lokaliseeriti Xic aberrantsete X-kromosoomide analüüsil X-kromosoomi pika õla piirkonda Xq13. Nüüdseks on täpsustatud X inaktivatsiooni keskuse paiknemine Xq13.2 lookuses. Hiirel on analoogne lookus X- kromosoomil X-i kontrolliv element e. Xce (X controlling element, Xce). Isoleeritud on ka vastavad geenid: XIST (X-kromosoomi Xic lookusest inimesel) ja Xist (Xce lookusest hiirel), mis ekspresseeruvad ainult inaktiivses X-kromosoomis. XIST ja Xist transkripte on leitud ka normaalsest testikulaarsest koest (st. koest normaalse spermatogeneesiga), kus teadaolevalt on X-kromosoom inaktiivne; ei ole aga leitud nende patsientide testistest, kellel sugurakud puuduvad.
    X-inaktivatsioon leiab aset varases embrüonaalses arengus blastotsüstis umbes 1000-2000 raku staadiumis. Kõigepealt blokeeritakse ühes aktiivses X-kromosoomis Xic (XIST), mistõttu transkriptsiooniaktiivseks jääb vaid teises X-kromosoomis paiknev XIST geen. XIST-i transkript (inaktivatsiooni signaal) levib üle kromosoomi, misläbi enamik geene antud X-is inaktiveerub. Järgneb stabiliseerumine ja inaktivatsiooniseisundi säilitamine. X-i inaktivatsioon on juhuslik cis-limiteeritud DNA inaktivatsioon, st. pooltes rakkudes inaktiveeritakse isalt, pooltes emalt saadud X. Seega on normaalsel naisel igas rakus üks X aktiivne (Xa) ja teine inaktiivne (Xi). Osa geene (kümmekond) jääb aga ka inaktiivses X-kromosoomis aktiivseks. X-i lühikese õla terminaalses alas (Xp22.3) jäävad aktiivseks näiteks STS (steroid sulfataasi) geen ja MIC2 (raku pinna antigeen) geen. Pika õla piirkonnas Xq13.1 jääb aktiivseks ribosoomivalgu S4 geen RPS4X. 
    Inaktiivse oleku teke ja püsimine on oma olemuselt heterokromatiseerumine. Xi omab paljusid struktuursele hetrokromatiinile iseloomulikke tunnuseid nagu kondenseerunud oleku säilitamine interfaasis (heteropüknoos), hiline DNA replikatsioon, CpG saarte metüleerumine ja atsetüleeritud histoon H4 isovormi hulga vähenemine.
    Inaktiivne X reaktiveeritakse ootsüütides veidi aega enne meioosi. Xi kaotab oma hetepüknootilise oleku ning muutub transkriptsiooniaktiivseks nagu Xa. Meioosis paardub X-i bivalent normaalselt ning ei erine autosomaalsest bivalendist. Meestel leiab meioosis aset aga hoopis vastupidine nähtus: Nimelt on X- ja Y-kromosoomid sügoteenist diploteenini hetropüknootilised ja neid ei transkribeerita. Xp ja Yp paarduvad umbes 2.5 Mb suuruses alas (Xp22.3 ja Yp11.2-q11.3), mida nimetatakse ka kromosoomi pseudoautosomaalseks piirkonnaks (pseudoautosomal region). Lisaks pseudoautosomaalsele alale on homoloogsed veel Xq24-qter ja Yq11-qter piirkonnad, kuid need alad ei konjugeeru meioosis.
    Kuigi X-i inaktivatsioon somaatilistes rakkudes on pöördumatu protsess, esineb siingi erandeid. Xi spontaanset aktiveerumist on leitud näiteks kasvajates. Samuti on in vitro näidatud, et töötlemine demetüleeriva aine 5-azatsütidiiniga võib derepresseerida geene Xi-il, mis räägib selle kasuks, et X-inaktivatsioon on molekulaarsel tasandil seotud DNA metüleerimisega.

Sugukromosoomide arvu anomaaliad

    Erinevalt autosomaalse aneuploidiaga patseientidest on sugukromosoomide aneuploidiaga patsientide vaimne areng suhteliselt normaalne, kuigi keskmisest veidi madalam. Esineb ka täiesti normaalse ja üle keskmise intellektiga patsiente. Füüsilise arengu häired on seotud põhiliselt suguorganite alaarenguga ja suguhormoonidest sõltuvate sekundaarsete sugutunnuste ja kasvu häiretega. Täheldatakse ka teisi arenguanomaaliaid, eriti Turneri sündroomi puhul, kuid need pole reeglina väga rasked.
    Sagedamini esinevatest sugukromosoomide arvu anomaaliatest on naise fenotüübiga seotud X-monosoomia (Turneri sündroom) ja X-polüsoomia (polü-X naised), mehe fenotüübiga XXY (Klinefelteri sündroom) ning Y-polüsoomia (polü-Y mehed). Sugukromosoomide aneuploidiatest annab ülevaate tabel 25.
    Turneri sündroom (Turner syndrome). 1938. aastal kirjeldati naistel sündroomi, mille põhiliste kliiniliste tunnust hulka kuuluvad väike kasv (alla 150 cm), primaarne amenorrhöa ning sekundaarsete sugutunnuste puudumine. Nendel patsientidel esineb kaelal tiibjätke (pterygium colli), mis annab tiibjad nahavoldid kaelale, küünarnukk paikneb muutunud nurga all (cubitus valgus) ja kehal on palju pigmendilaike (sünnimärke). Gonaadid arenevad embrüogeneesis 15. nädalani normaalselt ning hakkavad siis degenereeruma, koosnedes postnataalselt vaid sidekoest, milles pole folliikuleid. Sellised ovaariumid ei produtseeri östrogeene ning naine jääb seksuaalselt infantiilseks. 17-ketosteroidid on uriinis normi alumisel piiril ja gonadotropiinide tase on tõusnud. Turneri sündroomiga naiste vaimne areng on normaalne. Mõnede allikate järgi andis samalaadse sündroomi kirjelduse 1925. aastal Shereshevski; seetõttu nimetatakse 45,X ka Turner-Shereshevski sündroomiks. Sama sündroomi tuntakse ka Ullrich-Turneri sündroomi (UTS) nime all. Sündroomi karüotüübi kirjeldamiseks kasutatakse nii 45,X kui ka 45,X0.
    Antud sündroomi seostasid X-kromosoomi monosoomiaga C.E.Ford et al. 1959. aastal. Turneri sündroomiga patsientidel puudub interfaasi tuumas X-kromatiin e. Barri kehake. Umbes 80% 45,X juhtudel on X-kromosoom päritud emalt (X^mat). Enamus (üle 95%) X0 loodetest aborteerub, mis näitab monosoomse seisundi vähest elujõudu. Turneri sündroomi sagedus on 1 : 2 000 - 2 700 vastsündinud tüdrukust, neist umbes 15% on mosaiigid. Vastsündinutel esineb lümfödeem ja palju liigset nahka kaelal.
    XO fenotüüpi on kirjeldatud ka meestel, kuid üliharva. Iseloomulikeks tunnusteks on väike kasv, nahavoldid kaelal, cubitus valgus ja testikulaarse arengu puudulikkus. Genotüüp on sellisel puhul kas 45,X; 46,XX või 46,XY.
    X-polüsoomia e. Polü-X (Poly-X). Polü-X naiste sugukromosoomide komplekt on XnX (XXX, XXXX jt.). Sündroom esineb 1:1000 vastsündinud tüdrukust. Taolised naised võivad olla vaimselt veidi mahajäänud või psühhiliste häiretega, kuid sooline areng on neil tavaliselt normaalne. Mida suurem on X-kromosoomide arv, seda suurem võib olla vaimne mahajäämus. Polü-X naised on fertiilsed ning nende järglased on reeglina normaalse kromosomaalse konstitutsiooniga. Arvatakse, et lisakromosoom läheb I meiootilises jagunemises suure tõenäosusega polaarkehasse (aberrantsete kromosoomide sagedane sattumine polaarkehasse on tõestatud näiteks Drosophila puhul).

Tabel 25. X- ja Y-kromosoomi aneupoidiad inimesel
 

Karüotüüp	Fenotüüp	Sagedus1
XXY	Klinefelteri sündroom	1:700-1000
XXXY	Klinefelteri variant	1:2500
XXXXY	Vaimne mahajäämus, tugev seksuaalne alaareng	harv
XXX	Kerge oligofreenia, harva gonaadide funktsiooni häired	1:1000
XXXX	Füüsiliselt normaalne, tugev vaimne mahajäämus	harv
XXXXX
XXY/XY	Klinefelteri sündroomi variant	5-25% Klinefelteritest
XXY/XX
XXX/XX	Sama, mis XXX	harv
X	Turneri sündroom	1:2500
X/XX	Turneri variant	tavaline
X/XXX
XYY	Pikk kasv, käitumishäired	1:800-1000
XXYY	Pikk kasv, meenutab Klinefelterit	harv

¹ sagedus on antud vastavalt vastsündinud poiste või tüdrukute kohta

    Klinefelteri sündroomi (Klinefelter syndrome) kirjeldati meestel 1942. aastal, kusjuures 1959. aastal näitasid P.A.Jacobs et al., et antud sündroomi iseloomustab XXY konstitutsioon. Sündroomi sagedus on erinevate allikate põhjal 1:700-1000 vastsündinud poisist. X- ja Y-kromatiin on interfaasi tuumas positiivsed. Lisaks 47,XXY variandile on kirjeldatud 48,XXXY, 49,XXXXY variante. Iseloomulikeks tunnusteks on pikem kasv ja väikesed gonaadid, mis ei produtseeri piisavalt testosterooni. See põhjustab sekundaarsete sugutunnuste puuduliku arengu, günekomastia ning vaimse alaarengu. Vaimne mahajäämus on seda suurem, mida rohkem on X-kromosoome. Sündroom diagnoositakse tavaliselt sugulise küpsemise perioodil. Klinefelteri sündroomiga mehed on viljatud.
    Y-polüsoomia e. Polü-Y (Poly-Y). Siia kuuluvad 47,XYY, harva ka 48,XYYY mehed. Sündroomi sageduseks antakse 1:800-1000 vastsündinud poisist. Lisaks pikemale kasvule esineb XnY sündroomi puhul tihti käitumishäireid (äkilisus, konfliktsus). On leitud ka X- ja Y-polüsoomiat karüotüübiga 48,XXYY. Sellisel juhul on kliiniline pilt sarnane Klinefelteri sündroomile, lisandub akromegaalia ja suurema tõenäosusega vaimne mahajäämus.

Sugukromosoomide struktuuri anomaaliad

    X-kromosoomi aberratsioonid (abrX). Peale sugukromosoomide arvu anomaaliate on inimesel kirjeldatud palju X- ja Y-kromosoomi struktuurianomaaliaid. Ühegi teise kromosoomi osas pole leitud nii palju erinevaid aberratsioone kui X-kromosoomi puhul. Aberrantse kromosoomi suurus varieerub väikesest deleteerunud X-st kuni ülipika X-kromosoomini, mis moodustub kahe peaaegu täispika X-i liitumise tagajärjel.  X-kromosoomi aberratsioonidest on kõige sagedasemad pika õla isokromosoom i(Xq) ja isoditsentrik idic(Xq), sageli kirjeldatakse ka ring X-kromosoomi (rX) ja erinevaid X-kromosoomi pika õla deletsioone (Xq-). 
    Isokromosoomi i(Xq) moodustavad kaks geneetiliselt identset X-i pikka õlga. Taoline pika õla isokromosoom võib tekkida näiteks tsentromeeri ebaõige jagunemise tõttu. Aberrantne X-kromosoom esineb sageli mosaiiksena, kusjuures teises kloonis on enamasti 45,X karüotüüp. Lühikese õla isokromosoomi i(Xp) (st. puudub X-i pikk õlg) pole kunagi leitud. X-kromosoomi lühikese õla deletsioonid (Xp-) võivad olla nii ulatuslikud, et kromosoomi lühike õlg täielikult puudub. Mida suurem on deletsioon, seda enam kirjeldatakse patsientide fenotüübis kõrvlekaldeid. Xp21--pter deletsiooniga naised võivad olla lühemad ning omada kergelt väljendunud Turneri sündroomi tunnuseid. 
    Kui rakus on aberrantne X, siis on see tavaliselt inaktiveerunud, vähendades nii anomaalse X mõju fenotüübile. Sellisel juhul on ka X-kromatiini kehakese suurus võrdeline aberrantse kromosoomi suurusega. Nii näiteks on deleteerunud X-i puhul Barri kehake väiksem, pika õla isokromosoomi puhul aga suurem kui tavaliselt.
    X;autosoom translokatsioonid on ka üsna sagedased. Translokatsioonides X-kromosoomiga osalevad kõik autosoomid, sagedamini aga 21. ja 22. kromosoom. X;autosoom translokatsiooniga naiste lümfotsüütides on reeglina inaktiveeritud normaalne X-kromosoom (mitte autosoomiga seotud X-i osa). Seega jäävad autosomaalsed geenid aktiivseks.
    Tasakaalustatud X;autosoom translokatsiooni kandjad võivad fenotüübilt olla täiesti normaalsed ja viljakad naised. Osal translokatsioonikandjatel diagnoositakse aga gonadaalne düsgenees ja primaarne amenörrhea. Kliiniline pilt sõltub murrukohast X-kromosoomi pikal õlal. Kui murd toimub Xq13-q27 piirkonna sees, täheldatakse soolise arengu häireid, murd väljaspool seda piirkonda võimaldab aga normaalse soolise arengu. Tasakaalustatud X;autosoom translokatsioone on harva leitud ka meestel. Enamus neist on steriilsed X- ja Y-kromosoomi paardumise häirete tõttu meioosis.
    Tasakaalustamata X;autosoom translokatsiooniga indiviidid on tihtipeale vastavate tasakaalustatud translokatsioonidega naiste järglased. Tütardel on üks normaalne X-kromosoom ja translokatsiooni kromosoom, mis koosneb X-kromosoomi ja mingi autosoomi osadest. Sellisel juhul on inaktiveeritud just translokatsiooni kromosoom, kusjuures inaktivatsioon võib, kuid ei pruugi, laieneda autosoomsele osale. Sellised inimesed on tavaliselt vaimse alaarengu ja hulgianomaaliatega. Konkreetsed sümptomid sõltuvad sellest, millise autosoomi ja kui suur ala on lisandunud ning ka kromosoomi inaktivatsiooni mustrist. Viimane võib erinevates rakkudes varieeruda. 
    X;Y translokatsioonid. Translokatsiooni käigus võib nii Y-kromosoomi pika kui ka lühikese õla mingi segment ümber asetuda X-kromosoomi, sagedasti selle lühikesele õlale. Tavaliselt on tegemist vahetusega. Fenotüübilt võivad taoliste translokatsioonide kandjad olla nii naised kui ka mehed. XX-karüotüübi puhul mehel on osal juhtudel tegemist Yp11.3 piirkonna translokatsiooniga X-kromosoomi lühikesele õlale. Need patsiendid on tavaliselt normalse IQ-ga, kuid steriilsed ja endokriinsete häiretega. Kromosomaalne diagnoos võib selguda alles siis, kui perekond pöördub lastetuse (viljatuse) pärast arsti poole või sünnieelse uuringu järel, kui prenataalselt diagnoositud tütar osutub sünnil hoopis poisiks. XX-karüotüüp mehel võib olla põhjustatud Xp ja Yp alade rekombineerumisest meioosis.

XX-mehed ja XY-naised

    1959. aastal näidati, et testiste arenguks on vaja Y-kromosoomi. Seejärel analüüsiti erinevate Y-anomaaliatega mehi ja 1966. aastaks oli selge, et testist määrav faktor e. TDF (testis determining factor, TDF) paikneb Y-kromosoomi lühikesel õlal. 80. aastate keskel kasutati Yp kloneeritud järjestusi XX-meeste ja XY-naiste analüüsil, koostati detailne Yp deletsioonide kaart ning lokaliseeriti TDF Y-kromosoomi lühikese õla distaalsesse alasse Yp11.3. Sellesse piirkonda kaardisti SRY geen (sex determining region, SRY), mis on Y-kromosoomis lokaliseeruv sugu määrav geen (identne TDF-iga). Selleks, et XY gonaad areneks testiseks, on vaja SRY geeni ekspressiooni, mille peamiseks funktsiooniks arvatakse olevat gonaadide alge arengu kiirendamine. Kui SRY geeni ekspressioon hilineb, siis areneb ovaarium või ovotestis. Peale selle on normaalsete testiste arenguks vaja ka mitmete autosomaalsete geenide ning X-kromosoomi geenide ekspressiooni.
     XX-mehed. XX sugukromosoomide komplektiga meeste sagedus populatsioonis on      1:20 000. Osa neist on Y- positiivsed ja osa Y-negatiivsed, sõltuvalt sellest, kas neil on või ei ole Y-spetsiifilisi SRY järjestusi. Umbes 90% juhtudel leitakse XX-meestel Y-kromosoomi lühikese õla väikese segmendi translokatsioon X-kromosoomi või autosoomi. Translokatsiooni põhjuseks on tavaliselt X ja Y kromosoomi rekombineerumine meioosis ja krossingover. Y-negatiivsetel juhtudel võivad testikulaarse puudulikkuse eest vastutada autosomaalsed või X-seoselised mutatsioonid. Enamus normaalsete genitaalidega XX-meestest on SRY-positiivsed, genitaalse patoloogiaga XX-mehed on reeglina SRY-negatiivsed.
    Naised. Fenotüübilt naise sugukromosoomide komplekt on normaalselt XX. Leidub ka nXX naisi, Turneri sündroomiga naisi (X0) ning erinevate X-kromosoomi aberratsioonidega naisi (XabrX).
    XY-naised. Siia kuulub gonaadse düsgeneesi sündroom (gonadal dysgenesis syndrome), mille puhul testikulaarset diferentseerumist ei toimu, vaid areneb väätjas sidekoeline gonaad. Taolised naised on pikemad, sageli ka infantiilsed. Gonaadse düsgeneesiga naistel on suur risk gonadoblastoomide tekkeks (diagnoositakse umbes 20% XY-naistel). Teiseks sündroomiks, kus XY sugukromosoomid annavad naise fenotüübi on testikulaarse feminisatsiooni sündroom e. Tfm (testicular feminization syndrome, Tfm) 
(sagedus 1:20 000-64 000),  mille puhul on leitud mutatsioon Tfm geenis (Xcen-q22). Normaalselt kontrollib see geen kõigi meessugutunnuste arengut peale testiste. Tfm mutatsioonide puhul puudub funktsionaalne androgeeni retseptor. Testikulaarse feminisatsiooniga naistel on normaalselt arenenud rinnanäärmed ja karvakasv, kuid tupp lõpeb umbselt. Kõhuõõnes paiknevad hoopis mehe gonaadid (testised). SRY geen on enamusel normaalne, vaid vähestel on selles leitud punktmutatsioon. 
    Hermafrodiidid. Tõelise hermafrodismi korral on ühes organismis nii naise kui ka mehe gonaadid. Sageli paikneb testikulaarne kude paremal ja ovariaalne kude vasakul pool, kuid esineb ka ovotestist (testise ja ovaariumi koed on ühendatud). Gonosoomide komplekt on kas XX, XY või XX/XY.
    Soo testimine sportlastel. Alates 23. olümpiamängudest, mis peeti 1968. aastal Mexicos, on Rahvusvahelise Olümpiakomitee nõudel geneetilise soo testimine naissportlastele kohustuslik. Testimise eesmärgiks on välistada geneetiliselt meeste ja mehetüüpi lihasjõudlusega naiste osavõtt naiste aladest. Näiteks jooksmises ja ujumises on meeste maailmarekordite ajad vastavalt 6% ja 14% paremad kui naistel. Heidetes ja visetes on vahed veelgi suuremad.
    Testitakse X-kromatiini suu limaskesta interfaasi tuumades. Kui leitakse kõrvalekaldeid normist, siis järgneb perifeerse vere lümfotsüütide kromosoomianalüüs. Testida võib ka Y-kromatiini, kuid selle analüüsi usaldusväärtuseks loetakse 85%. 1991. aasta taliuniversiaadil Jaapanis võeti esmakordselt paralleelselt rutiinse X- ja Y-kromatiini testiga kasutusele ka Y-spetsiifiliste järjestuste PCR-analüüs. Analüüsitav DNA saadakse samuti suu limaskesta rakkudest ja amplifitseeritakse PCR-meetodil, kasutades erinevaid Y- kromosoomi praimereid. Üldiselt on naissportlaste geneetilise soo testimise tulemused salajased ja neid ei ole publitseeritud.
    Võistlema ei lubata niisiis naisi, kellele nende "pöörlde;i gonaadse düsgeneesiga naised ning 46,XY hermafrodiidid. Soomääramise test skriinib välja ka 45,X e. Turneri sündroomiga naised. Viimastel ei ole aga füüsiliste eelduste ja lihasjõu poolest normaalsete naiste ees eeliseid, pigemini vastupidi. Naiste aladel ei tohiks tegelikult võistelda hoopis adrenogenitaalse sündroomiga (adrenogenital syndrome) naised (sagedus 1 : 5 000-15 000). Adrenogenitaalse sündroomi põhitunnusteks on virilisatsioon (mehestumine) ning tänu ühe kortisooli sünteesis osaleva ensüümi defektile ka aktiivsem lihastalitlus ja suurenenud lihasjõudlus. Adrenogenitaalse sündroomiga naised läbivad aga “soo-testi” puhtalt.

Sünnieelse diagnostika meetodid

    Meditsiinigeneetika on inimesegeneetika rakendusharu, mis uurib pärilike haiguste põhjusi ning diagnoosimist, prognoosimist, profülaktikat ja ravi. Pärilike haiguste all mõeldakse põlvkonniti edasiantavaid haigusi ja laiemas mõttes kuuluvad nende hulka ka kromosoomide struktuuri või arvu muutumisest tekkinud haigused. Meditsiinigeneetika praktikas on olulisel kohal meditsiinigeneetiline konsultatsioon, vastsündinute skriinimine e. sõeltestimine ja geneetiliste haiguste sünnieelne e. prenataalne diagnostika.
    Sünnieelse e. prenataalse diagnostika e. PND (prenatal diagnostics, PND) meetodid võimaldavad veel sündimata lapsel pärilike monogeensete haiguste, kromosoomi- ja ainevahetushaiguste ning kaasasündinud arenguanomaaliate diagnoosimise. Meetodite hulka kuuluvad invasiivsed protseduurid (amniotsentees, kooriotsentees ja kordotsentees), ultrahelidiagnostika ning ema vereseerumi biokeemiline skriinimine.
    Amniotsentees e. AC või AFS (amniocentesis, AC or amniotic fluid sampling, AFS) on kasutusel 60. aastate lõpust alates. Siis tehti kindlaks, et amnionivedelikus leiduvad lootelise päritoluga rakud, mida saab in vitro kasvatada ja sel moel veel sündimata lapse kromosoome uurida. AC oli kõige esimene invasiivne prenataalse diagnostika protseduur, mida rakendati loote rakkude saamiseks sünnieelses diagnostikas ja see on siiani kõige populaarsem. Amniotsentees viiakse tavaliselt läbi 15.-16. raseduse nädalal (2. trimestri AC). Sel ajal on võimalik saada piisav kogus amnionivedelikku, milles leidub irdunud loote rakke. Protseduuri käigus viiakse punktsiooninõel ultraheli kontrolli all läbi kõhuseina amnioniõõnde ja võetakse umbes 20 ml amnionivedelikku. Sellest eraldatud rakke kultiveeritakse in vitro 2-3 nädalat. Kasutusel on ka filter-AC meetod, mille puhul amnionivedelik aspireeritakse läbi filtri ja viiakse tagasi amnioniõõnde, filtrile jäänud rakke kultiveeritakse. Filter-AC viiakse läbi 12. rasedusenädalal, vastus tuleb 10-12 päevaga. Amniotsenteesil saadud rakkudes viidi alguses läbi ainult prenataalseid kromosoomiuuringuid, seejärel hakati diagnoosima ka ainevahetushaigusi (defektsete ensüümide jt. valkude põhjal) ning monogeenseid haigusi (DNA-analüüsil).
    Kooriotsentees e. koorioni biopsia e. CVS (choriocentesis or chorionic villus sampling, CVS). Meetod töötati välja juba 1968. aastal, kuid massiliselt hakati seda kasutama alles 80. aastatel. CVS-i osakaal invasiivsete protseduuride seas tõusis sel ajal kiiresti, kuid langes varsti, sest risk, et rasedus katkeb protseduuri tagajärjel on suurem kui AC puhul ja ka analüüsi usaldusväärsus on väiksem. CVS viiakse läbi 7-12 nädalal, mis võimaldab vastuse saamise 1. trimestril. Nii saab patoloogia avastamise korral rasedus tunduvalt varem katkestada. CVS-i kasutatakse suhteliselt palju näiteks Taanis, Soomes ja Sveitsis. Kuigi CVS töötati välja kui esimese trimestri invasiivne protseduur, rakendatakse seda praegu sageli hoopis 2. või isegi 3. trimestri diagnostikas, et saada kiiret vastust kõrge riski juhtudel (ultraheli näidustuse või ema vereseerumi skriinimise tulemuste põhjal). CVS-i ja FBS-i protseduurid nõuavad spetsialistilt väga suurt vilumust ja paljudes riikides võib neid sooritada ainult teatud PND-keskustes. 
    1. trimestri CVS võib hakata omama palju suuremat tähtsust, kui aneuploidiate kindlakstegemiseks võetakse kasutusele interfaasi- FISH (13-, 18-, 21-, X- ja Y-spetsiifiliste jt.  proovidega). Interfaasi-FISH on ekspress-meetod ja annab vastuse juba paari  päevaga. Meetodi puuduseks on see, et kogu karüotüüpi ei saa korraga analüüsida. Sellest saadakse üle, kui rakendada 24-värvi FISH-i.
    Kordotsentees e. loote vere uuringud e. FBS (cordocentesis, chordocentesis or fetal blood sampling, FBS) on 80. aastate keskel rakendatud meetod, mille abil saadakse uurimiseks loote verd. Verd võetakse tavaliselt fetoskoobiga (fiiberoptiline instrument) nabaväädist. Kordotsenteesi kasutatakse kiire vastuse andmiseks teisel või kolmandal raseduse trimestril, kui ultraheli uuringul on leitud anomaalia või on tegemist väga raske päriliku haigusega.
    Ultrahelidiagnostika e. US (ultrasound diagnostics, US) võimaldab kindlaks määrata loote ja platsenta asendi ja suuruse ning defektid (anentsefaalia, jäsemete, skeleti jne. anomaaliad), samuti mitmikraseduse. Ultraheli kontrolli all tehakse ka invasiivseid PND protseduure.
    Kolmik-test (triple-test). Ema vereseerumi biokeemilisel analüüsil mõõdetakse alfa-fetoproteiini (AFP-screening), östriooli (oestriol) ja koorioni gonadotropiini (hCG) taset, et skriinida neuraaltoru defekte e. NTD (neural tube defects, NTD) ja Downi sündroomi (ka teisi trisoomiaid). Esimesel juhul on AFP väärtus üle normi kõrge, trisoomia korral aga alla normi madal.
    Ainevahetushaigusi diagnoositakse biokeemiliste meetoditega ja monogeenseid mendelleeruvaid haigusi DNA-meetoditega. Kromosoomihaiguste analüüsil kasutatakse tsütogeneetilisi meetodeid, mille hulka kuuluvad metafaasi kromosoomide vöödistuse meetodid (Q-, G-, R-, C-, AgNOR jt.), fraX-meetodid, FISH, CGH ja teised ISH-meetod. Uue suunana on tulemas interfaasi tsütogeneetika (FISH, CGH jt. meetodite rakendamisel), loote (tuumaga) erütroblastide eraldamine ema verest ja pre-implantatsiooni diagnostika e. PID (pre-implantation diagnosis, PID). Ka PID-i loodetakse kombineerida FISH-iga. 
    Sünnieelne diagnostika on seadustega reglementeeritud. 1993. a võeti näiteks vastu Euroopa Perinataalse Meditsiini Assotsiatsiooni Juhend (Guidelines produced by the European Association of Perinatal Medicine). Selles nähakse näiteks ette, et günekoloog-spetsialisti edukus invasiivse protseduuri materjali saamisel peab olema kordotsenteesil vähemalt 95%, amniotsenteesil ja kooriotsenteesil aga 100%. Rutiinseks koormuseks peab olema vähemalt 200 AC ja 400 CVS diagnostilist protseduuri aastas. 
    Üle 12-nädala vanuste raseduste katkestamiseks on reeglina vaja spetsiaalset luba. Mitmetes riikides (näiteks Soome, Kreeka, Itaalia, Norra, Holland) pole ka meditsiinilisel näidustusel suuremate kui 24-nädalat raseduste katkestamine lubatud. Hispaanias ja Sveitsis on selleks piiriks 22 nädalat ja Portugalis 16 nädalat. Kõik patoloogilised sünnieelsed diagnoosid tuleb kinnitada sünnijärgselt. Kui rasedus katkestatakse, tuleb prenataalne uuring korrata abordimaterjali tsütogeneetilisel või DNA-analüüsil.

Sünnieelse diagnostika võimalused

    Arenenud riikides on sünnieelne e. prenataalne diagnostika viimase kolmekümne aasta jooksul elanikkonnale tasuta või vähese raha eest kergesti kättesaadavaks tehtud. Enamuses riikides aktsepteeritakse järgmisi DND-näidustusi:
1) ema vanus üle 35 aasta;
2) ühel vanematest on leitud kromosoomianomaalia (tasakaalustatud translokatsioon);
3) eelmisel lapsel on kromosoomianomaalia;
4) lähedasel sugulasel on kromosoomihaigus;
5) eelmisel lapsel on pärilik monogeenne haigus;
6) vanemad on päriliku haiguse retsessiivse geeni kandjad;
7) lähedasel sugulasel on raske pärilik haigus;
8) kõrvalekalle normist vereseerumi skriinimisel;
9) ultraheli leid.
    Sünnieelse diagnostika uuringuid viiakse läbi litsenseeritud meditsiinigeneetika riiklikes või erakeskustes. Suuremad meditsiinigeneetika keskused asuvad tavaliselt ülikoolide kliinikute juures. Eestis rajati meditsiinigeneetilise konsultatsiooni kabinet 1969. aastal Tartu Kliinilise Haigla juurde ning selle baasil loodi 1990. aastal Eesti Meditsiinigeneetika Keskus. Meditsiinigeneetilise konsultatsiooni ja sünnieelse diagnostika litsents on olemas veel Tartus Tamme ning Tallinnas Nõmme Erakliinikul. Tabelis 26 antakse ülevaade meditsiinigeneetilise nõustamise keskuste hulgast Euroopa riikides.
    Enamuses Euroopa riikides on sünnieelne diagnostika kaetud riiklike rahadega, mis tähendab seda, et patsiendid maksavad ise vaid väikese osa (näiteks konsultatsioonitasu). Suurbritannias, Norras ja Saksamaal on aga PND inimestele täiesti tasuta. Paljudes riikides on võimalik kasutada ka erakeskuste teenuseid, kuid seal maksab patsient teatud osa kuludest ise kinni. Sünnieelse diagnoosimise võimalusi kasutatakse aktiivselt: nii näiteks teevad  Taanis, Sveitsis ja Saksamaal umbes 10%, Soomes 8% ja Rootsis 6% rasedatest läbi AC, CVS või FBS protseduurid. Selle tulemusena diagnoositakse umbes 40% 21. kromosoomi trisoomiatest juba sünnieelselt. Vaatamata sellele sünnib aga Downe peaaegu endise sagedusega. Põhjuseks peetakse sünnitajate keskmise vanuse olulist tõusu - viimase 15.a. jooksul on üle 35. aastaste sünnitajate hulk kahekordistunud.

Tabel 26. Populatsioonide suurus ning meditsiinigeneetika riiklike ja erakeskuste arv Euroopas.
 

Riik	Elanikkond miljonites	Riiklikud keskused	Erakeskused	Kokku	Elanikke ühe keskuse kohta miljonites
Belgia	10	8	0	8	1.25
Taani	5.5	5	0	5	1.1
Soome	5.1	9	3	12	0.4
Prantsusmaa	58			70	0.8
Saksamaa	81.5	82	47		0.6
Kreeka	10.5	5	3	8	1.3
Itaalia	58	73	27	100	0.6
Luksemburg	0.4	1	0	1	0.4
Holland	15	8	0	8	1.9
Norra	4.4	3	0	3	1.5
Portugal	10	12	2	14	0.7
Hispaania	39	28	19	47	0.8
Rootsi	8.8	7	0	7	1.3
Shveits	7	5	3	8	0.9
Suurbritannia	58.4	42	1	43	1.4
Andmed: Prenatal Diagnosis in Europe, Proceedings of an EUCROMIC Workshop Paris, May 23-24, 1996

    Soomes tehakse amniotsenteesi 15 keskhaiglas, neist viis on ülikoolide kliinikud (Helsinki, Kuopio, Oulu, Turu ja Tampere). Kliinikutes on kasutusel ka CVS ja FBS protseduurid. Meditsiinigeneetilisi uuringuid viiakse läbi veel kolmes prenataalse diagnostika  erakeskuses ja 4 molekulaardiagnostika laboris. 1995. aastal tehti Soomes prenataalseid kromosomiuuriguid üle 8% rasedatel, üle 35. aastastest sünnitajatest aga 50-85% (protsent on kõrgem Lõuna-Soome suuremates linnades). Molekulaarsel tasemel diagnoositakse näiteks fraX, CF, DMD jt. lihasdüstroofiaid, hemofiiliat, aspartüülglükoosaminuuriat ja veel kümmekonda ainevahetushaigust. ¼ kõigist uuringutest tehakse CVS-meetodil, kordotsenteesi rakendatakse vaid ülikooli kliinikutes teatud juhtudel. Soomes on 1963.a. alates olemas Soome Kaasasündinud Arengunomaaliate Register (Finnish Register of Congenital Malformations), 1993. aastast ka PND register nende raseduste kohta, mis katkestati näidustusel vastava loaga. Samuti on loodud Meditsiiniline Sünniregister (A Medical Birth Register), kuid vastavalt konfidentsiaalsuse seadusele pole olemas ametlikku geneetilist perekonnaregistrit.
    Prantsusmaal tehakse 70% PND protseduuridest AC meetodil, järgneb FBS (23%) ja CVS (7%). Riigis on üle 70 tsütogeneetika labori, neist umbes pooled erapraksisega. Molekulaarsete meetoditega diagnoositakse ligi 90 haigust. Sünnieelset diagnostikat reguleeritakse Abordiseadusega (Law on Abortion, 1975) ja Bioeetika Seadusega (Law on Bioethics, 1994). Sünnidefektide registrit Prantsusmaal ei ole.
    Saksamaal on meditsiinigeneetilise konsultatsiooni ja pärilike haiguste sünnieelse diagnoosimise võimalused väga head. 1980. aastal hakati tegema kõigile rasedatele ultraheliuuringuid ja alates 1995. aastast tehakse rutiinselt 3 US uuringut - 10., 20. ja 30. raseduse nädalal. Umbes 10% rasedatest läbib ka invasiivsed protseduurid. Neid tehakse nii näidustusel kui ka ilma riskifaktoriteta naistel, kes seda ise soovivad. Tavaliselt eelneb PND protseduurile meditsiinigeneetiline nõustamine. AC protseduurid juurutati 1970. aastal ning 1. ja 2. trimestri CVS 1984. aastal. Lisaks kromosoomihaigustele diagnoositakse Saksamaa erinevates laborites molekulaarsete meetoditega üle saja päriliku monogeense haiguse. Alates 90-ndate aastate algusest on kasutusel ka biokeemilise skriiningu kolmik-test (triple-test).
Riiklik PND register on Saksamaal olemas 1973. aastast. 
    Rootsis on invasiivsed sünnieelse diagnostika meetodid kasutusel 70. aastate algusest; tsütogeneetilisi analüüse ja DNA-diagnostikat tehakse 6 ülikooli kliinikus ja ühes maakonna haiglas. Peamiseks PND näidustuseks on ema vanus; 90% juhtudel saadakse loote rakud amniotsenteesil.
    Suurbritannias tehakse igal rasedal vähemalt üks ultraheliuuring, ema vereseerumi skriinimine ja vastaval näidustusel ka invasiivne uuring AC (89%), CVS (11%) või FBS (1%).